Depuis la découverte de l’ADN, le dogme central de la traduction génétique nous a attirés sur un chemin simple des gènes à la maladie. Cependant, avec l’achèvement du Projet du génome humain, nous avons dû commencer à explorer les limites du modèle de mutation de la maladie et nos hypothèses sur la biologie de la maladie et la santé. Malgré cette réalité qui donne à réfléchir et l’histoire des études génétiques sur la dépression qui n’aboutissent pas, aux États-Unis, un nombre considérable de personnes sur 30 millions qui prennent des médicaments croient encore que les gènes jouent un rôle dans leurs « maladies ».
La frustration à l’égard de l’approche actuelle sur le terrain s’est infiltrée dans l’industrie. En 2017, le Dr Thomas Insel, ancien directeur du National Institutes of Mental Health (NIMH), a déclaré : « J’ai passé 13 ans au NIMH à faire avancer les neurosciences et la génétique des troubles mentaux, et en y repensant, j’ai réalisé que j’avais réussi à faire publier de nombreux articles scientifiques de qualité à un coût assez élevé (je pense 18 millions €). Je ne crois pas que nous ayons bougé l’aiguille pour réduire le suicide, réduire le nombre d’hospitalisations et améliorer le rétablissement des dizaines de millions de personnes atteintes d’une maladie mentale. »
De nombreuses études sur des gènes candidats ont été passées au crible, tentant d’identifier les fragments exacts de la séquence d’ADN qui pourraient faire qu’une personne se sente léthargique, démotivée et, en général, mal. Sa dépression, dit-on, est son propre ADN qui la trahit.
Une nouvelle étude nous aide à comprendre comment l’orientation précédente de l’étude sur le terrain, avec un biais génétique, a pu n’être qu’une distraction.
Aucune corrélation entre les gènes et la dépression
Une étude publiée récemment dans l’American Journal of Psychiatry n’a trouvé aucun appui pour l’association entre les polymorphismes génétiques et le développement du « trouble dépressif majeur ». Une équipe de chercheurs du Colorado a recueilli des données recueillies par la Biobanque du Royaume-Uni (avec plus de 502 682 personnes provenant de 22 centres à travers le Royaume-Uni entre 2006 et 2010) examinant environ 18 des gènes candidats qui étaient censés être la base génétique de la dépression et a constaté que les résultats précédents du gène candidat de la dépression étaient probablement des erreurs de type 1 ou des faux positifs.
À l’aide de ces données de la Biobanque du Royaume-Uni, recueillies à partir de questionnaires en ligne sur la santé mentale et d’échantillons d’ADN, les chercheurs ont pu analyser la relation entre divers phénotypes et modérateurs de la dépression, ainsi que des hypothèses sur les marqueurs génétiques des différentes manifestations de la dépression.
Mais plus important encore, les chercheurs ont tenté de reproduire les résultats d’études qui ont impliqué les 16 candidats des sites génétiques qui causent la dépression. En effectuant des analyses avec un échantillon beaucoup plus important que les études sur les faux-positifs précédentes, leurs résultats ont discrédité l’idée que ces sites génétiques étaient en fait liés à la dépression. De ces 16, seulement trois ont obtenu une place significative dans la statistique, mais ces résultats sont compatibles avec le faible pouvoir de détection des petites associations.
Dirigée par Richard Border et le Dr Matthew Keller, l’équipe de recherche a suggéré que le domaine devrait abandonner l’idée que la dépression est génétique.
« Nos résultats montrent que l’histoire du polymorphisme des gènes candidats à la dépression n’a aucun effet détectable sur les phénotypes de dépression. De plus, les mêmes gènes candidats (à l’exception peut-être du récepteur de la dopamine D₂) n’étaient pas plus associés aux phénotypes de dépression que les gènes choisis au hasard. »
Son étude est l’investigation la plus complète et la mieux développée de l’histoire polymorphe des candidats et son hypothèse des gènes candidats pour la dépression à ce jour.
Qu’avons-nous mal compris ?
Comment la multitude d’études antérieures ayant fait l’objet d’un examen par les pairs pourrait-elle être publiée avec des résultats faussement positifs ? Il peut y avoir plusieurs raisons.
1. La plupart des recherches sur les gènes candidats portaient sur des échantillons de petite taille.
Des études antérieures sur les gènes candidats ont analysé des échantillons de petite taille et avaient tout simplement peu de poids. Entre 2000 et 2009, la taille moyenne de l’échantillon de ces études était de 345.
Cependant, sans suffisamment de points de mesure, les résultats de ces études ne signifient vraiment rien, surtout lorsqu’il s’agit de généraliser un trouble complexe à l’ensemble d’une population. Ce ne sont que des statistiques de base.
Bien que les résultats de ces études aient pu révéler des associations entre les variations génétiques et la dépression, les études qui ont recueilli le plus de points de mesure n’ont pas révélé de corrélation. Cela peut expliquer pourquoi des études d’association génétique bien développées et ciblées de la dépression et d’autres études portant sur des échantillons plus importants n’ont pas étayé l’hypothèse du gène candidat. Des études d’association à l’échelle du génome ont révélé que les polymorphismes de nucléotides simples individuels dans de grands échantillons exercent de petits effets sur des caractères génétiquement complexes comme la dépression.
2. Certaines de ces études ont utilisé des méthodes d’analyse incorrectes et des méthodes de contrôle inadéquates.
Les chercheurs ont laissé entendre que la plupart des études publiées sur les gènes candidats ont utilisé des méthodes d’analyse incorrectes et un contrôle inadéquat de la stratification de la population. Étant donné que les phénotypes génétiques peuvent prendre toute une vie à se manifester, la multitude de facteurs de confusion rend difficile la conception adéquate des contrôles. Des analyses inadéquates et les plans expérimentaux expliqueraient les résultats incohérents que ces études ont produits au fil des ans.
3. L’utilité clinique de l’identification des mutations génétiques individuelles n’est pas claire.
Même si nous pouvions identifier les mutations génétiques individuelles qui ont causé la dépression, cela n’aurait pas de sens de le faire. L’utilité clinique a toujours été l’une des limites critiques dans la construction de modèles génétiques environnementaux en psychiatrie. La recherche de marqueurs génétiques pourrait même être contre-productive pour la guérison des personnes, en concentrant les efforts sur la médecine allopathique qui cherche à marginaliser le rôle des facteurs liés au mode de vie plutôt que de trouver la bonne approche pour gérer les symptômes.
4. Biais de publication.
Au cours des dernières années, ce corpus de littérature a fait preuve d’un biais de publication important. Par exemple, les neuf premiers des 18 gènes identifiés dans l’American Journal of Psychiatry représentent 86,59 % des études. Lorsque tant d’efforts et de temps sont consacrés à la poursuite de ces biomarqueurs, il est facile pour un domaine entier d’avoir une vision étroite.
Quelle est la prochaine étape ?
En tant qu’humains, nous sommes enclins à chercher des certitudes et des réponses, mais cette étude montre que les réponses aux questions sur les origines de la dépression ne sont pas dans notre ADN.
Dans l’optique de la résolution des causes profondes, la dépression peut être considérée comme une invitation à explorer les déséquilibres allant de l’aspect nutritionnel à l’aspect psycho-spirituel. Nous devrions passer d’une interprétation réductrice et trompeuse de la dépression à la compréhension que notre corps crée des symptômes lorsque les choses ne sont pas alignées.
La dépression nous indique souvent que quelque chose dans notre mode de vie ne correspond pas à notre biologie. Nous n’avons pas besoin de médicaments pour « guérir » la dépression. La sortie de la dépression ne nécessite pas de nouvelle ascendance ; il suffit de franchir des étapes simples pour s’approprier soi-même et d’être attentif pour identifier les habitudes de vie qui demandent à être transformées.
Kelly Brogan, M.D., est une psychiatre holistique de la santé des femmes et auteure, y compris d’un livre pour enfants sur la tristesse et la dépression.
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