Mélanome uvéal: quand le cancer frappe notre œil

Le mélanome de la peau est aujourd’hui un cancer bien identifié par le grand public, et sa dangerosité est connue. Prévention et dépistage permettent ainsi de recenser plus de 15.000 cas par an, rien que dans l’Hexagone…

Mais d’autres formes de mélanomes existent, et qui sont cette fois bien moins familières malgré des risques plus élevés : le mélanome oculaire, dont 500 à 600 nouveaux cas sont diagnostiqués chaque année en France, est plus létal. En effet, si le mélanome cutané présente un taux de survie de 80% à 5 ans, il n’est plus que d’environ 70% pour sa version touchant notre œil.

Si ces deux familles de mélanomes ont leurs spécificités, elles partagent le fait d’être des tumeurs malignes extrêmement dangereuses, qui prennent naissance à partir de cellules appelées « mélanocytes » présentes dans la peau et dans d’autres organes comme l’œil. Ces cellules y produisent la mélanine (un pigment naturel qui confère à la peau, aux cheveux et aux yeux leurs différentes couleurs), qui assure une protection contre les rayonnements ultraviolets nocifs (cancer, etc.).

Le mécanisme d’apparition du mélanome est un processus dans lequel les mélanocytes (après des mutations dans leur ADN) se mettent à se diviser de façon incontrôlée, et développent des mécanismes pour échapper au système immunitaire. Cette prolifération anarchique engendre les tumeurs.

Le cancer de l’œil le plus fréquent

Notre œil peut être touché par plusieurs types de mélanomes, selon la structure atteinte :

– La conjonctive, membrane dure et blanche qui recouvre l’œil. Lorsqu’un mélanome s’y développe (5% des mélanomes oculaires), il ressemble à sa version cutanée.

– L’uvée, composée de trois tissus : l’iris (partie colorée visible de l’œil), le corps ciliaire (reliant choroïde et cristallin) et la choroïde (couche pigmentée supportant la rétine). Tous peuvent être touchés, et ces mélanomes dits uvéaux représentent 95% des mélanomes oculaires. Les mélanomes choroïdiens constituent 90% des mélanomes uvéaux (et 3% des cas de mélanomes), les 10% restant se partagent de façon égale entre l’iris et le corps ciliaire.

Le mélanome choroïdien, tumeur intraoculaire primaire la plus fréquente chez l’adulte, est très différent du mélanome cutané. Son étiologie (causes), les mutations génétiques impliquées et sa réponse aux traitements lui sont spécifiques. Dans 30% à 50% des cas, il va conduire, parfois des années après le diagnostic initial, à des métastases, principalement hépatiques. Lorsqu’elles surviennent, ces dernières gardent un pronostic très péjoratif.

Causes et facteurs de risques

Le mélanome choroïdien se développe préférentiellement chez les personnes de peau blanche aux yeux bleus ou verts et reste exceptionnel chez les sujets noirs. L’âge médian de survenue est de 55 ans – cette tumeur est rare avant l’âge de 20 ans, et son incidence augmente avec l’âge.

Environ 1 % des patients présentent un historique de mélanome choroïdien familial, essentiellement en lien avec une altération héréditaire du gène suppresseur de tumeur BAP1. Contrairement aux mélanomes cutanés, qui sont induits par l’exposition au soleil dans 65% à 95% des cas, aucun facteur de risque environnemental n’a encore pu être impliqué dans son développement. Une étude récente, réalisée sur des échantillons de patients atteints de mélanome uvéal, a montré que seuls les mélanomes de l’iris présentaient des mutations génétiques associées aux dommages causés par l’exposition aux rayonnements ultraviolets – et impliquant une susceptibilité accrue aux lésions liées aux UV.

Si le mélanome choroïdien apparaît surtout de novo, il peut aussi se développer d’un naevus choroïdien (grain de beauté) ou de mélanocytose oculaire congénitale (naevus d’Ota, une hyper-pigmentation de l’iris, de la choroïde…). Comme pour un grain de beauté cutané, la présence de ces lésions le plus souvent bénignes nécessite une surveillance spécifique et régulière, d’autant plus si elles montrent des signes de progression.

Quels symptômes ?

Dans la plupart des cas, les mélanomes uvéaux sont asymptomatiques et, étant le plus souvent également invisibles, ils sont repérés par un ophtalmologue lors d’une visite de routine : ce qui explique leur diagnostic fréquent à un stade déjà poussé.

Il y a toutefois quelques symptômes utiles à connaître : la survenue de spots lumineux, une vision floue, ou l’apparition de corps flottants et ombres dans le champ visuel. Leur apparition doit conduire à une visite chez un ophtalmologue.

Généralement, le mélanome uvéal se présente comme une masse nodulaire pigmentée dans le fond de l’œil au niveau de la choroïde, qui se développe vers l’espace vitré avec une forme typique de champignon. Elle peut s’étendre à la sclère ou au nerf optique dans les stades avancés.

Quels traitements ?

Le type de traitement du mélanome choroïdien primaire dépend de sa taille, de son étendue et de sa localisation, mais également du pays et de l’accessibilité aux techniques employées pour son traitement.

L’énucléation (ou ablation chirurgicale de l’œil) a longtemps été le seul traitement de cette tumeur. Aujourd’hui, autant que possible, les spécialistes privilégient un traitement conservateur de l’œil et de la vision. Il repose sur la protonthérapie (radiothérapie à base de protons qui permet de délivrer la dose curative avec précision au niveau de la tumeur, donc avec peu de toxicité pour les tissus sains alentour) ou la radiothérapie conventionnelle (basée sur les photons X).

Malgré un excellent contrôle local de la tumeur primaire, près de 50% des patients vont développer des métastases.

Ces dernières décennies, des progrès ont été réalisés dans la compréhension de la biologie du mélanome uvéal et de ses métastases. Plusieurs altérations génétiques ont ainsi pu être identifiées. Des études cliniques ont évalué différents médicaments, seuls ou en association, ciblant ces altérations, mais leur efficacité s’avère encore limitée. Aucune cible thérapeutique efficace n’a pour l’heure pu être identifiée, qui permettrait de prévenir ou d’éliminer les métastases.

Aujourd’hui, au stade métastatique hépatique, la survie à long terme est rare : la durée médiane de survie est de 12 mois dès lors que le diagnostic est posé. Les mélanomes choroïdiens sont très résistants aux traitements existants – ceux ayant permis d’améliorer la survie des patients atteints de mélanome cutané métastatique ne sont pas utilisables, s’agissant de types de tumeurs distinctes.

Une stratégie thérapeutique permet toutefois d’améliorer la survie globale de patients atteints de mélanome choroïdien métastatique : le Tebentafusp. Cette protéine va faire un pont entre les lymphocytes T, cellules tueuses essentielles dans la réponse immunitaire contre les cancers, et les cellules tumorales : ce qui stimule l’élimination des cellules de mélanome.

Cependant, ce traitement est restreint aux patients dits « HLA-A*02:01 positifs ». Le système HLA (human leucocyte antigen) joue un rôle clé dans la reconnaissance des antigènes (en l’occurrence cancéreux) par le système immunitaire ; HLA-A*02:01 est une version très spécifique, exprimée par certains patients uniquement. Seule 45% de la population caucasienne est porteuse de cette version, et parmi eux, seuls 20% des patients répondent au Tebentafusp. Au mieux, cette molécule ne bénéficierait donc en théorie qu’à 9% des patients atteints de mélanome choroïdien métastatique.

Quel futur ?

Le développement de travaux de recherche fondamentale est la pierre angulaire de l’amélioration du traitement des mélanomes choroïdiens. En effet, le mélanome cutané, un cancer qui était difficile à traiter il y a encore 10 ans à peine, a montré comment les résultats de la recherche fondamentale ont conduit à la découverte de nouveaux traitements qui ont permis d’augmenter la survie globale des patients métastatiques.

La voie à des traitements efficaces pour les mélanomes choroïdiens métastatiques a été récemment ouverte avec le Tebentafusp. Ceci laisse présager qu’avec l’avancée des connaissances, d’autres cibles thérapeutiques pourront être identifiées pour améliorer la survie de ces patients. Des médicaments visant spécifiquement l’une des principales altérations génétiques du mélanome uvéal sont ainsi actuellement en cours d’essais.

Pour en savoir plus :

Le service d’ophtalmologie du CHU de Nice est l’un des deux centres de référence en France, pour le traitement des tumeurs oculaires. Le département d’Onco-ophtalmologie niçois (DOON) est pluridisciplinaire. Il regroupe ophtalmologistes, pathologistes, radiothérapeutes, oncologues et chercheurs en biologie. Il propose un site Internet Cancerdesyeux.fr avec une information fiable sur les principaux cancers oculaires, leurs symptômes, les modalités de leur diagnostic et de leur traitement.

Article écrit par Corine Bertolotto, Directrice de recherche, Université Côte d’Azur et Imène Krossa, Doctorante, Université Côte d’Azur

Cet article est republié à partir de The Conversation sous licence Creative Commons. Lire l’article original.