Début janvier, la première séquence du génome du SRAS-CoV-2 – le virus qui provoque le Covid-19 – a été publiée sous le nom de « Wuhan-1 ». Cette chaîne de 30 000 lettres (les A, T, C et G du code génétique) a marqué le premier jour de la course pour comprendre la génétique de ce coronavirus nouvellement découvert. Aujourd’hui, 100 000 autres génomes de coronavirus prélevés sur des patients atteints de Covid-19 dans plus de 100 pays se sont ajoutés au Wuhan-1. Les généticiens du monde entier exploitent ces données pour trouver des réponses. D’où vient le SRAS-CoV-2 ? Quand a-t-il commencé à infecter les humains ? Comment le virus mute-t-il – et est-ce important ? La génomique du SRAS-CoV-2, tout comme le virus lui-même, a pris de l’ampleur et est devenu mondiale.
Le terme « mutation » tend à évoquer des images de nouveaux virus dangereux aux capacités améliorées balayant la planète. Et si des mutations apparaissent constamment et parfois se dispersent largement – comme les premières mutations du SRAS-CoV-2 qui ont fait leur chemin dans le monde entier, le virus se propageant presque sans être remarqué – les mutations sont une partie parfaitement naturelle de tout organisme, y compris des virus. La grande majorité d’entre elles n’ont aucun impact sur la capacité d’un virus à transmettre ou à provoquer une maladie.
Une mutation signifie simplement une différence, un changement de lettre dans le génome. Alors que la population du SRAS-CoV-2 était génétiquement essentiellement invariante lorsqu’elle a sauté dans son premier hôte humain fin 2019, plus de 13 000 de ces changements se retrouvent aujourd’hui dans les 100 000 SRAS-CoV-2 séquencés à ce jour. Pourtant, deux virus provenant de deux patients quelconques, n’importe où dans le monde, ne diffèrent en moyenne que de dix lettres. Cela ne représente qu’une infime fraction des 30 000 caractères du code génétique du virus et signifie que tous les virus du SRAS-CoV-2 en circulation peuvent être considérés comme faisant partie d’une seule lignée clonale.
Une mutation lente
Il faudra un certain temps pour que le virus acquière une diversité génétique substantielle. Le SRAS-CoV-2 mute assez lentement pour un virus, chaque lignée acquérant quelques changements chaque mois, soit deux à six fois moins que le nombre de mutations acquises par les virus de la grippe au cours de la même période.
Le plus souvent, les mutations rendent un virus non fonctionnel ou n’ont aucun effet. Pourtant, il est possible que les mutations affectent la transmissibilité du SRAS-CoV-2 chez ses nouveaux hôtes humains. C’est pourquoi des efforts intenses ont été déployés pour déterminer, le cas échéant, lesquelles des mutations identifiables depuis le séquençage du premier génome du SRAS-CoV-2 à Wuhan peuvent modifier de manière significative la fonction virale.
Une mutation tristement célèbre dans ce contexte est une modification de l’acide aminé de la protéine de spicule du SRAS-CoV-2, la protéine qui donne aux coronavirus leurs projections caractéristiques en forme de couronne et leur permet de s’attacher aux cellules hôtes. Il a été démontré que cette modification d’un seul caractère du génome viral – appelé D614G – augmente l’infectivité du virus dans les cellules cultivées en laboratoire, sans toutefois avoir d’impact mesurable sur la gravité de la maladie. Cette mutation est largement répandue avec trois autres mutations, et les quatre se retrouvent maintenant dans environ 80 % des cas de SRAS-CoV-2 séquencés, ce qui en fait l’ensemble de mutations le plus fréquemment en circulation.
Le défi avec le D614G, comme avec d’autres mutations, est de déterminer si les mutations ont augmenté en fréquence parce qu’elles se sont avérées être présentes dans les virus responsables de l’ensemencement des premières éclosions réussies, ou si elles confèrent vraiment un avantage à leurs porteurs. Alors que les travaux de génomique sur un ensemble de données britanniques suggèrent le rôle subtil du D614G dans l’augmentation du taux de croissance des lignées qui le portent, nos propres travaux n’ont pu trouver aucun impact mesurable sur la transmission.
Simplement transportées
Le D614G n’est pas la seule mutation trouvée à haute fréquence. Une série de trois mutations dans la coque protéique du SRAS-CoV-2 apparaît également de plus en plus dans les données de séquençage et se retrouve maintenant dans un tiers des virus. Une seule modification à la position 57 de la protéine Orf3a, une région immunogène connue, se produit dans un quart des cas. D’autres mutations existent dans la protéine de spicule, tandis qu’une myriade d’autres semblent induites par l’activité de notre propre réponse immunitaire. En même temps, il n’y a pas de consensus sur le fait que ces mutations, ou d’autres, modifient de manière significative la transmissibilité ou la virulence du virus. La plupart des mutations sont simplement transportées par le SRAS-CoV-2 qui continue à se propager avec succès.
Mais les remplacements ne sont pas les seules petites modifications qui peuvent affecter le SRAS-CoV-2. Il a été démontré que les délétions dans les gènes accessoires Orf7b/Orf8 du SRAS-CoV-2 réduisent sa virulence, ce qui peut provoquer des infections moins graves chez les patients. Une délétion similaire pourrait s’être comportée de la même manière dans le SARS-CoV-2, le coronavirus apparenté responsable de l’éclosion du Sars en 2002-2004. La progression vers un SRAS-CoV-2 moins virulent serait une bonne nouvelle, bien que des délétions dans l’Orf8 aient été présentes dès les premiers jours de la pandémie et ne semblent pas augmenter en fréquence.
Bien que des changements adaptatifs puissent encore se produire, toutes les données disponibles à ce stade suggèrent que nous sommes confrontés au même virus depuis le début de la pandémie. Chris Whitty, médecin en chef pour l’Angleterre, a eu raison de verser de l’eau froide sur l’idée que le virus a muté en quelque chose de plus bénin que celui qui est apparu au Royaume-Uni et qui à imposé un confinement en mars. La diminution possible de la gravité des symptômes observée au cours de l’été est probablement due au fait que les personnes infectées sont plus jeunes, aux mesures de confinement (telles que la distanciation sociale) et à l’amélioration du traitement plutôt qu’à des changements dans le virus lui-même. Toutefois, si le SRAS-CoV-2 n’a pas beaucoup changé à ce jour, nous continuons à développer nos outils pour suivre et tracer son évolution, en étant prêts à suivre le rythme.
est chargée de recherche confirmée en génomique microbienne à l’University College London en Angleterre. Cet article a été publié pour la première fois par The Conversation.
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